Korai petefészek-elégtelenség, POI

Korai petefészek-elégtelenség, POI (Premature ovarian insufficiency)

Diagnosztika
A petefészkek tüszőérlelő és hormontermelő működésének idő előtti megszűnésének diagnózisa akkor állítható fel, ha az alábbiak mindegyike teljesül:
– a páciens 40 év alatti,
– legalább 4 hónapja nincs rendszeres menstruációja,
– az FSH szintje 25 IU/l feletti (min. 4 hét különbséggel, 2 alkalommal mérve).
Magyarországon a menopauza átlagosan 51 éves korban következik be, a nők 10%-ánál 45 éves kor alatt (korai menopauza), 1%-ánál 40 év alatt (POI). Egy 2019-es felmérés szerint világviszonylatban 3,7% a POI előfordulási gyakorisága, a felődő országokban gyakoribb, mint a fejlett országokban. A nők 0,1%-ánál 30, 0,01%-ánál 20 éves kor előtt következik be.
A POI okai két fő kategóriába sorolhatóak: a tüszők felgyorsult pusztulása és a szteroidhormon-termelés csökkenése a petesejtek hiánya nélkül. E kettő elkülönítésében segít az antimüller hormon (AMH) értéke, amely jól korrelál a tüszők számával.
POI diagnózisának felállítását követően javasolt a kóreredet keresése laborvizsgálatok, genetikai vizsgálatok és a társszakmák (ideggyógyászat, endokrinológia, gasztroenterológia, stb.) segítségével. Etiológiája lehet genetikai (pl. tripla X-, Turner-szindróma, FMR1 gén premutáció),  metabolikus (galaktozémia), autoimmun (pl. mellékvese-elégtelenség, pajzsmirigygyulladás, SLE, Sjögren-szindróma, autoimmun poliglanduláris szindróma, myasthenisa gravis, limfocitás autoimmun petefészekgyulladás /a tüszők B- és T-limfociták mediálta károsodása jön létre/, 1-es típusú cukorbetegség, cöliákia, gyulladásos bélbetegségek), iatrogén (kemoterápia, sugárterápia, petefészkek eltávolítása vagy műtéte ciszta, endometriózis miatt), környezeti (fertőzések: mumpsz, CMV, TBC; toxinok: nehézfének, pesztividek, dohányzás) eredetű; az esetek kb. 70%-ában nem állapítható meg. Amennyiben társbetegségre derül fény, a célzott kezelés érdekében mielőbb a megfelelő ellátóhelyre kell irányítani a beteget.
Tünetek
Szabálytalan menstruációs ciklus, vérzéshiány, hőhullámok, éjszakai izzadás, alvászavar, hangulatzavar, ingerlékenység, koncentrációzavar, libidócsökkenés, hüvelyszárazság, fájdalmas vizelés, gyakori vizelési inger, vizelettartási nehézség gyakran jelentkeznek. A hosszútávú negatív következmények (meddőség, a várható élettartam csökkenése, cukor- és zsíranyagcsere-zavar, inzulin-rezisztencia, csontritkulás, izomtömeg-csökkenés, szív- és érrendszeri megbetegedések, stroke, demencia, depresszió, szexuális funkciózavar, elhízás) a tartós ösztrogén- és tesztoszteronhiány miatt alakulnak ki, ezért ezek megelőzése érdekében a POI kezelése akkor is szükséges minimum a menopauza átlagos időpontjáig, ha a páciens panasz- és tünetmentes.
Kezelés, gondozás
Életmód. Egészséges, naponta 1000-1200 mg elemi kalciumot tartalmazó étrend, rendszeres testmozgás (jóga, súlyzós edzés!), naponta 1000-2000 NE D3-vitamin szedése ebéd után (laborvizsgálattal igazolt hiány esetén először nagyobb dózisban: napi 4000 NE vagy heti 30000 NE), a dohányzás kerülése, tehát egészséges életmód javasolt az anyagcsere- és egyéb betegségek társulásának fokozott kockázatára tekintettel és a hosszútávú negatív hatások megelőzése érdekében.
Hormonpótlás (HRT, hormone replacement therapy). Célja azon hormonok pótlása, amelyek az adott életkorban normálisan jelen lennének. Ez serdülőkorben elősegíti a másodlagos nemi jellegek fejlődését, a méh növekedését, később elősegíti a terhesség létrejöttét, illetve a csont-, ideg-, szív- és érrendszer védelmét, javítja a lipidprofilt, csökkenti az inzulinrezisztenciát és a vérnyomást (a fogamzásgátlók nem). A HRT nem növeli a stroke, a trombózis, az embólia, a migrén és az emlődaganat kockázatát. Mind folyamatos (mindennapos), mind szekvenciális (ciklikus) ösztrogénpótlás lehetséges szájon át (napi 2 mg Estrofem tabletta, 2-4 mg 17-béta-ösztradiol – Magyarországon nincs forgalomban), bőrtapasszal (napi 75-100 ug – Magyarországon nincs forgalomban), gél (napi 0,5-2 mg ösztradiol, Divigel) vagy spray formájában (napi 1-3 x 1,53 mg ösztradiol, Lenzetto). Előzményi tromboembóliás és májbetegség, illetve migrén esetén előnyösebb az ösztrogént bőrön át alkalmazni. Teherbeesési szándék esetén a szekvenciális HRT előnyösebb, emellett havonta megvonásos vérzés jelentkezik. A méhnyálkahártya védelme érdekében a szekvenciális ösztrogénpótlás kiegészítendő havonta 12 napon át napi 200 mg mikronizált progeszteronnal / 2×10 mg didrogeszteronnal, a folyamatos HRT pedig mindennap 100 mg mikronizált progeszteronnal / 10 mg didrogeszteronnal vagy méhen belüli hormonleadó eszközzel. Elérhetőek kombinált tabletták (pl. Trisequens) is. A célérték az életkornak megfelelő, 100-400 (250-500) pmol/l-es ösztradiolszint. Hormonterápiára nem javuló hüvelyszárazság vagy hormonterápia ellenjavallata esetén alkalmazható a hüvelyi-szeméremtesti lézer és saját vérlemezkedús vérplazmával történő PRP kezelés.
A fogamzásgátlók (pl. Zoely) jelenthetik a HRT alternatíváját, különösen, ha a páciens nem szeretne terhességet, azonban kevésbé hatékonyan enyhítik a menopauza szindróma tüneteit, és kevésbé védenek a csontritkulás ellen. 
Androgénterápia. POI esetén az androgének (tesztoszteron, androsztendion) szintje a keringő vérben sokszor alacsonyabb, mint a hasonló korú egészséges nőknél, inkább a posztmenopauzához hasonló. A mellékvese eredetű DHEAS koncentrációja általában normál tartományon belül van. Amennyiben a páciens libidócsökkenést panaszol, 3 hónapig napi 25-50 mg DHEA, nem kellő hatásosság esetén 3-6 hónapig napi 5 mg transzdermalis tesztoszteron adható (6 hónapos alkalmazás után megmérendő a szérum totál tesztoszteron és DHEAS koncentrációja), de még nincs nemzetközi szakmai irányelv a dózisokra, a hatás és mellékhatásprofil optimalizálására nézve. Rutinszerű androgénpótlás a hatásosság kérdésessége és a jelentős mellékhatások (pattanásosodás, hajhullás, bőrzsírosodás, szőrösödés, hangmélyülés, a vérzsírszint emelkedése) kockázata miatt egyelőre nem javasolt.
A potenciális társbetegségek (csont-, szív-, ér-, hormon-, idegrendszer, anyagcsere, vérképzés) rendszeres szűrése, sz. e. kezelése (életmódterápia, reumatológiai kezelés, gyógytorna, B12-vitamin, vaspótlás, vérnyomáscsökkentő, antidiabetikum, koleszterincsökkentő, szorongáscsökkentő, antidepresszáns, stb.) indokolt, megelőzésük lehetséges módjairól a pácienseket tájékoztatni kell.
Évente javasolt labor (vérkép, TSH, vércukor, HbA1c, B12-vitamin, vas, ferritin, kalcium, foszfát, koleszterin, triglicerid, májenzimek, véralvadási értékek, teljes vizelet), nőgyógyászati rákszűrés, kismedencei (hüvelyi) ultrahang, testsúly-, vérnyomás-, csontsűrűségmérés, csökkent csonttömeg esetén FRAX-index meghatározása, labor: D3-vitamin, kalcium, vizelettel történő kalciumürítés mérése. Két évente ajánlott a labor kiegészítése a következőkkel: kortizol, ACTH, 21-hidroxiláz elleni antitest, anti-TPO, kalcium, foszfát, OGTT.
A termékenység megőrzése (petesejt-/petefészekszövet-fagyasztás 5-25%-os későbbi terhességi aránnyal) a petesejtállományt nagy valószínűséggel károsító onkoterápia (sugárkezelés, kemoterápia) előtt, POI-hoz vezető genetikai betegség fennállásakor, POI családi halmozódása esetén jön szóba. Onkoterápia előtt alkalmazható gyógyszeres gátlókezelés is (GnRH-analógokkal) a visszafordíthatatlan petefészek-károsodás megelőzése céljából, hátránya a mellékhatásként jelentkező művi menopauza és az alacsony eredményesség. Végbéldaganat sugárkezelése előtt megfontolandó a petefészkek rögzítése laparoszkópia útján olyan helyzetben, amely kívül esik a sugár tervezett útján. Kísérleti stádiumban van a tumorsejtmentes termékenység-megőrző módszernek szánt mesterséges petefészek.
A betegek 5-10%-ánál előfordul ovuláció és spontán terhesség akár évekkel a diagnózis felállítását követően is.
A termékenység helyreállítására alkalmas, rutinszerűen alkalmazható módszer egyelőre nem ismert már kialakult POI esetén. 2016-ban számoltak be először a vérlemezkékben gazdag saját vérplazmával (PRP) végzett petefészek-rejuvenációról. A PRP sok citokint és növekedési faktort (pl. VEGF) tartalmaz, amelyek csökkentik az oxidatív stresszt, fokozzák a szöveti vaszkularizációt. Kísérleti stádiumban van az őssejtterápia és a petefészek in vitro aktiváció (laparoszkópos eltávolítás, mechanikai és kémiai stimulálás, visszaültetés). A petefészek-funkció javításában segít a Q10-koenzim, a myo-inozitol, a folsav, a DHEA, az alfa-laktalbumin és a DHEA, ígéretes a melatonin, az E-vitamin, a rezveratrol és az omega-3.
A jelenleg ajánlott asszisztált reprodukciós kezelés rokon (nem testvér) vagy közeli hozzátartozó (pl. fiútestvér házastársa) petesejtjének adományozása után a férj/partner spermiumával történő mesterséges megtermékenyítés révén fogant embrió beültetése a páciens hormonális előkezelését követően. A donor petesejttel végzett IVF-ET hatékonysága kimagasló, egy tanulmány 90%-os kumulatív terhességi arányról számol be. Ha a betegnél korábban cryopreservatio történt, a saját petesejttel történő IVF-ET lehetősége is megvan.
Terhesgondozás során a POI oka nagyban meghatározza a teendőket. Ha korábban nem történt meg, indokolt a kóreredet kivizsgálása. Turner-szindróma esetén és kemoterápia után javasolt a kardiológiai vizsgálat szívultrahanggal kiegészítve. A magzati növekedési elmaradás és az anyai magas vérnyomás fokozott kockázata miatt mérlegelendő a terhesség 12. hetétől napi 75 mg aszpirin szedése. Petesejt-donáció esetén a genetikai kockázat az adományozó életkorától függ, ennek megfelelően javasolt genetikai tanácsadás és szűrővizsgálatok genetikai rendellenességek irányába.
Y kromoszóma jelenléte esetén javasolt a petefészkek eltávolítása a malignus transzformáció magas kockázata miatt.